转自：中国医学论坛报今日肿瘤
对于一线治疗进展的晚期胃癌患者而言，二线治疗依然是以化疗为主，但临床疗效欠佳，PFS仅2-3个月。在此背景下，抗血管生成药物的出现丰富了该类患者的治疗选择，此后，随着实践经验不断积累，抗血管药物又被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》二线治疗推荐，地位也得到进一步稳固。
那么抗血管生成药物Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼联合化疗究竟可为晚期胃癌患者带来怎样的获益？下面分享一例由中国医科大学附属第一医院曲晶磊教授整理、中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授点评的Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼联合伊立替康二线治疗晚期胃癌的精彩病例，患者二线治疗PFS达25个月，OS达41个月，为患者带来显著生存获益，以下见详细资料：
病例分享医生：
中国医科大学附属第一医院
曲晶磊教授
病例点评专家：
中国医科大学附属第一医院
曲秀娟教授
曲晶磊 教授
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科副主任、教授
主任医师、硕士研究生导师
中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤综合诊疗学分会委员
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会副秘书长
中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会常委
辽宁省抗癌协会中西医结合专业委员会副主任委员
辽宁省营养学会肿瘤营养治疗专业委员会副主任委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤多学科协作诊疗专业委员会常委
辽宁省预防医学会肿瘤防治专业委员会常委
基本情况
患者男，52岁。
ECOG评分：1分。
既往史：高血压1年余，最高达190/110mmHg，目前血压控制尚可，否认冠心病，糖尿病病史。
个人史：无吸烟饮酒史。
家族史：一叔叔60岁胃癌去世。
辅助检查
影像学检查：2016-9-22 因厌食油腻行腹部CT。
胃窦壁不规则增厚，胃周多发肿大淋巴结，肝内多发占位性病变（9个病灶）。
胃镜检查：2016-9-23
胃体下段后壁至胃窦后壁可见约1/3周溃疡性病变，污秽苔，周围粘膜不规则隆起，余胃窦粘膜颗粒感，略凹凸不平。
病理检查：
(胃体-窦）中分化管状腺癌（Lauren分型：肠型），免疫组化：C-erb-2（1+），Ki67 90%（+），AFP弱(+)。
诊断
胃癌（T4aN+M1，肝转移）
一线治疗
2016-9-29 始行XELOX方案化疗6周期，疗效评价PR。
之后卡培他滨维持治疗2周期，至2017-4，肝脏病灶进展，肿瘤标志物明显升高，疗效评价PD。
影像学检查：
二线治疗
2017-5-2 始行阿帕替尼联合伊立替康二线治疗7周期，疗效评价PR，肿瘤标志物明显下降。
2017-10-2 因II度粒细胞减少、II血小板减低且恢复缓慢，改为阿帕替尼250mg单药口服维持治疗。
影像学检查：
2018-10-12 腹部CT示肝脏病灶较前增大，肿瘤标记物明显升高，疗效评估PD。
二线治疗再挑战
2018-10-13 再次予阿帕替尼联合伊立替康化疗6周期。2，4，6周期评效：肝脏病灶缩小SD，胃壁较前增厚。
2019-3-27（6周期后）MDT会诊：影像学检查提示胃壁增厚，建议复查胃镜明确胃部病变情况。目前整体评效稳定，可继续全身治疗。遂继续行阿帕替尼联合伊立替康化疗2周期。
疗效评估：肝脏病灶缩小。
2019-04-15 复查胃镜示：胃体下段后壁至胃窦后壁可见约1/2周溃疡性病变，表面覆盖污秽苔，周围粘膜不规则隆起，管壁僵硬感。病变口侧边缘距贲门齿状线约6cm。
2019-5-10 再次应用阿帕替尼联合伊立替康8周期。
疗效评价：肝脏病灶稳定 SD，胃壁较前增厚；肿瘤标志物较前升高。
肿瘤标志物：
2019-5-16 PET-CT示：胃窦区胃壁增厚，代谢增高，最大SUV10.8，多考虑恶性病变；胃窦旁、胃小弯旁及腹膜后密度增高影及淋巴结影，部分代谢增高，最大SUV3.0，恶性病变转移不除外；肝右叶局部代谢略高于周围肝脏组织；肝右叶多发高密度影，无代谢增高，建议定期复查。
MDT讨论
患者经多线治疗，目前影像学检查提示胃壁较前明显增厚，肝脏病灶稳定，继续内科治疗则疗效有限，若疾病进一步进展，随时可能出现梗阻、出血等。若患者治疗态度积极，可考虑行胃部原发灶切除，术中探查肝脏病变情况，根据探查结果行肝脏转移灶同步切除或介入治疗。
手术治疗
2019-6-12患者于我院行胃癌姑息切除、肝脏III、IV、VI、VII段不规则切除及V段肿物射频消融。
术后病理：（胃）粘液腺癌（低分化，侵及浆膜，局部考虑脉管侵犯）；（肝脏III、IV、VI、VII段）见腺癌癌巢；（网膜组织）局部见极少量细胞，考虑腺癌癌巢。
免疫组化 pMMR
术后治疗
术后1月复查肺腹CT未见复发转移。
2019-7-24 始行阿帕替尼联合替吉奥治疗4周期。
2019-11-18 复查肺腹部CT：颈部、腹膜后多发肿大淋巴结肿大。颈部淋巴结彩超：做颈部IV区淋巴结回声（4-5级）。术后PFS为5个月。
术后肿瘤标志物：
转归
2019-11-18 （术后5个月）疾病进展，建议完善全基因检测，患者暂不同意，给予对症支持治疗。
2020-1 患者出现梗阻性黄疸，行胆管支架置入+对症支持治疗；2020-3去世，OS共41个月。
治疗总览
病例小结
本次分享的是一例胃体-窦腺癌合并肝转移（T4aN+M1）患者，一线治疗采用XELOX方案化疗6周期，疗效评价PR，而后卡培他滨维持治疗2周期肝脏病灶发生进展疗效评价PD。二线治疗先后采用阿帕替尼联合伊立替康7周期，疗效评价PR，阿帕替尼维持治疗12个月，阿帕替尼联合伊立替康8周期。此后，经MDT综合评估，行胃癌姑息手术及射频消融，术后行阿帕替尼+替吉奥4周期。最终，患者术后6月疾病进展，对症支持治疗，最终OS为41个月。
曲秀娟 教授
主任医师 、二级教授 、博士研究生导师
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任
肿瘤学教研室副主任
CSCO 理事
CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会常委
中国医师协会结直肠癌专委会常委
中国老年医学会肿瘤学分会总干事
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组委员
CSCO免疫治疗、抗肿瘤药物安全、临床研究专委会委员
辽宁省医学会肿瘤学分会候任主任委员
辽宁省免疫学会肿瘤学分会候任主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专委会候任主任委员
主持科技重大专项1项，国自然6项，省科技进步一等奖2项
在JCO等杂志发表第一或通讯作者SCI论文100余篇
胃癌治疗亟待优化 抗血管生成潜力十足
胃癌是我国疾病负担最为沉重、未尽之需最为显著的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均高居第三位，年新发病例数约占全球的40%，早期胃癌仅占20%左右、绝大多数初诊时已为进展期。对于患者基数最为庞大的晚期胃癌，治疗选择仍旧十分匮乏。随着研究的逐步深入，研究者发现血管生成是肿瘤生长转移的最基本因素，肿瘤通过诱导血管生成获得氧气和营养，从而使肿瘤得以迅速地生长并同时为肿瘤的远端转移提供转运。因此，抗血管生成治疗应运而生，并逐渐扮演着愈发重要的角色。
小分子TKI高度结合VEGFR-2 阿帕替尼再添全新循证证据
从患者生存获益角度来看，以胃癌二线治疗为例，化疗仅能为患者带来十分有限的疗效，RAINBOW研究结果提示，靶向药物联合化疗可为患者带来更为显著的生存获益。但着眼亚洲人群，RAINBOW-Asia研究仅延长了患者无进展生存期（PFS），总生存期（OS）结果未见明显改善。在此背景下，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现带来了全新的曙光，同样靶向VEGFR通路，小分子阿帕替尼具有高度选择性，抑制VEGFR-2通路的半数抑制浓度（IC50）仅为2 nmol/L，良好的抗血管生成效果提示着更好的抗肿瘤生长获益，为患者生存获益奠定基础。
基于RAINBOW研究结果，雷莫西尤单抗联合紫杉醇获美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐用于晚期胃癌二线治疗，而阿帕替尼是唯一获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于二线后进展或复发的晚期胃食管结合部腺癌的VEFGR2-TKI，因此，阿帕替尼联合化疗用于晚期胃癌二线治疗疗效是十分值得期待的。基于此，本中心牵头开展了阿帕替尼联合伊立替康二线治疗晚期胃腺癌（GAC）或胃食管结合部腺癌（GEJA）的研究，结果显示，在晚期GAC或GEJA患者中，阿帕替尼联合化疗组中位PFS为4.5个月，中位OS为11.3个月，且客观缓解率（ORR）为28.6%，疾病控制率（DCR）为75.0%，实现了良好的治疗反应和总生存期明显延长的目标，且安全性可耐受，相关研究成果也于近期在线发表于Frontiers in Oncology，为阿帕替尼在胃癌领域的应用增添了全新证据。
OS达41个月 阿帕替尼联合化疗为晚期胃癌患者带来切实生存获益
正如本次分享的胃癌合并肝转移（T4aN+M1）患者，一线治疗进展后，二线治疗入组阿帕替尼联合伊立替康临床研究，治疗7周期后疗效评估PR，此后阿帕替尼维持治疗，定期评效PR。第12个月发生进展后，再次应用阿帕替尼联合伊立替康8周期，2、4、6周期治疗后疗效评价均为缩小的SD。此后，患者行胃癌姑息手术及射频消融，术后行阿帕替尼+替吉奥4周期。最终，患者病情再次进展，最终OS达41个月。尽管本例患者诊疗过程曲折，但阿帕替尼多次应用为患者带来了切实的生存获益，为晚期胃癌二线治疗决策提供了积极的启示。
当然，本项临床研究仅为II期研究，纳入患者数量较少，提供的证据级别有限，期待未来阿帕替尼进一步研究，开展更多大型III期临床试验，为其临床应用提供更多、更高级别的循证证据。此外，欧洲肿瘤内科学会（ESMO） 2023年会将于今年10月隆重召开，届时胃癌领域全球首个围术期抗血管靶向联合免疫加化疗的III期临床研究、由上海交通大学附属瑞金医院朱正纲教授作为Leading PI的Ahead G208研究将重磅公布研究数据，期待该研究成果造福更多晚期胃癌人群。
